迪恩（简森·阿克斯 Jensen Ackles 饰）和萨姆（贾德·帕达里克 Jared Padalecki 饰）是两兄弟，生在温切斯特家族的他们，血统里便带着与生俱来的责任——成为“猎人”，专门对付危害人类的恶魔与超自然力量。22年前，他们的母亲遭遇恶魔毒手，因此父亲约翰（杰弗里·迪恩·摩根 Jeffrey Dean Morgan 饰）多年来一面试图追杀恶魔，一面训导两兄弟成为优秀猎人。不过，相比哥哥迪恩对“捕猎”的热衷，弟弟萨姆显然更爱普通生活，他进了斯坦福大学，有了美丽女友，一心要与古怪家庭脱离关系。怎料一次捕猎活动中父亲失踪，迪恩只能召来弟弟协助，萨姆先是勉为其难，但随着调查深入，他发现命中注定的事根本无法凭他个人力量改变……
CIA的反恐行动已经接近尾声，Joe（佐伊·索尔达娜 Zoe Saldana 饰）、Kaitlyn（妮可·基德曼 Nicole Kidman 饰）和Byron（迈克尔·凯利 Michael Kelly 饰）招募了一名新特工来潜入一个以前不为人知的威胁。随着来自各方的压力越来越大，Joe作为“母狮”计划的领导者，必须做出巨大的个人牺牲。
